Dans sa dernière publication « Optimizing nanobody-based molecules targeting mesothelin: Exploring format, valency, size, and half-life for next-generation cancer theranostics », Brigitte Kerfelec et l’équipe explorent le potentiel des anticorps à domaine unique (sdAbs) pour cibler et visualiser les tumeurs exprimant la mésothéline, une protéine surexprimée dans plusieurs cancers agressifs.

Dans cette interview, Brigitte Kerfelec revient sur les principaux résultats de l’étude, ses perspectives, mais aussi sur son parcours de chercheuse et sa vision de la recherche à l’approche de la retraite !

Pour commencer, peux-tu présenter cette étude en quelques phrases, pour un public non spécialiste ?

Brigitte Kerfelec : « Lors de travaux précédents, nous avions généré un anticorps à domaine unique (sdAb) ciblant la mésothéline et étudié sa capacité à être utilisé comme agent d’imagerie pour identifier des tumeurs exprimant la mésothéline. Dans cette nouvelle étude, nous avons utilisé ce sdAb anti-mésothéline comme brique pour générer plusieurs constructions en faisant varier leur forme, leur taille, le nombre de points d’accroche sur la cible (valence) et leur ½ vie dans le sang. L’objectif était d’étudier l’impact de ces paramètres sur leur capacité de liaison à la mésothéline, à pénétrer dans des modèles tumoraux 3D in vitro et à détecter et pénétrer des tumeurs chez la souris.  L’idée était de développer un agent d’imagerie efficace pour une imagerie rapide et fiable des tumeurs mésothéline-positives dans le cadre d’une approche théranostique combinant ciblage diagnostique et thérapeutique, afin d’optimiser la sélection des patients et l’efficacité des traitements. »

Le terme « théranostique » est dans le titre de l’article : que signifie-t-il concrètement ?

BK : « Ce terme théranostique, mot-valise pour la contraction des termes « thérapeutique » et «diagnostic» est apparu initialement en médecine nucléaire. Il définit une approche qui vise à « voir ce que l’on traite et traiter ce que l’on voit » et qui consiste à utiliser le même agent ou un couple d’agents apparentés pour réaliser une imagerie diagnostique (PET/scan) et un traitement ciblé (radiothérapie interne vectorisée). L’objectif, qui s’inscrit dans le cadre de la médecine personnalisée, est d’identifier les patients susceptibles de répondre à un traitement ciblé grâce au test diagnostique, de les traiter et de suivre l’efficacité du traitement et l’évolution de la pathologie. »

Quelle est la principale avancée de ces travaux, et quelles perspectives ouvre-t-elle pour le diagnostic et le traitement des cancers ?

BK : « Cette étude, focalisée sur l’approche imagerie de la stratégie théranostique, a confirmé le potentiel des molécules dérivées de sdAbs comme agents d’imagerie prometteurs pour cibler des tumeurs exprimant la mésothéline et a fourni des bases solides à l’optimisation de ces agents.  En évaluant les différents paramètres de manière combinée plutôt que séparément, nous avons pu montrer l’importance de certains paramètres comme la valence ou le module d’extension de ½ vie. Néanmoins chaque cible est particulière (densité à la membrane, capacité d’internalisation, turnover) et il peut être difficile d’établir une stratégie d’optimisation « universelle ».  Il reste beaucoup de choses à faire, mais les résultats déjà obtenus confirment la pertinence des sdAbs pour les approches théranostiques. »

Pourquoi avoir choisi la mésothéline comme cible ?

BK : « La mésothéline est surexprimée dans de nombreux cancers solides agressifs (pancréas, ovaire, sein triple négatif…) ainsi que dans certaines leucémies myéloides aigues de l’enfant alors que son expression dans les tissus sains est limitée aux cellules mésothéliales (plèvre, péritoine, péricarde).
Elle est impliquée dans plusieurs voies de signalisation pro-tumorales. Plusieurs études ont montré qu’elle est impliquée dans la survie des cellules tumorales, la prolifération, l’invasion et sa présence contribuerait à la chimiorésistance. 
C’est une protéine ancrée à la membrane, donc accessible aux anticorps et fragments d’anticorps, et c’est une cible déjà validée par de nombreuses approches thérapeutiques.
Toutes ces raisons en font une cible très attractive pour le développement d’approches théranostiques (thérapie ciblée + imagerie moléculaire). »

On entend parler des nanobodies depuis déjà pas mal d’années. Où en est-on aujourd’hui de leur développement et de leur utilisation en clinique ?

BK : « Une petite précision, Nanobody est une marque enregistrée par la société Ablynx, donc il ne faudrait pas l’utiliser de façon générique. Dans les articles il faut écrire NANOBODY® ou sinon utiliser d’autres termes comme anticorps simple domaine ou anticorps à domaine unique.  
Trois verrous principaux ont longtemps confiné les anticorps à domaine unique (sdAb) au domaine académique : (i) la propriété intellectuelle « exclusive » par la société Ablynx, (ii) l’élimination trop rapide du fait de leur petite taille et (iii) l’immunogénicité potentielle. Les changements sont venus avec l’expiration des brevets et l’approbation en clinique de la première molécule thérapeutique à base d’anticorps à domaine unique, le caplacizumab. Depuis 2018, leur développement s’accélère, et ils sont utilisés dans différentes modalités thérapeutiques (CAR-T cells, ADC, immune cell engagers…) principalement en oncologie mais les indications se diversifient (maladies infectieuses – COVID notamment – , auto-immunes, neuro-dégénératives).
Actuellement il y a 4 molécules dérivées de sdAb approuvées en clinique. Les anticorps à domaine unique suscitent également un intérêt croissant pour différentes modalités d’imagerie, notamment pour l’imagerie nucléaire (PET-SCAN) et pour l’imagerie par fluorescence pour guider la chirurgie. Plusieurs molécules sont en essais cliniques avancés (sdAb anti-HER2, anti-PDL1…). »

Quels ont été les principaux défis techniques ou conceptuels rencontrés au cours du projet ?

BK : « Comme dans tout projet, on a rencontré quelques défis techniques, comme par exemple la visualisation des molécules fluorescentes sur des coupes de tumeurs. Mais les défis ont surtout été d’ordre conceptuel, car il a fallu très souvent se canaliser : plusieurs paramètres étaient susceptibles d’impacter l’efficacité de ciblage de nos constructions : la taille, la géométrie, la valence, la ½ vie, l’épitope ciblé, l’affinité intrinsèque … Cela représentait un nombre important de molécules à générer, d’autant plus que nous prenions en charge l’ensemble du processus, de la conception jusqu’à la production et à la purification. La principale difficulté a été de faire des choix et de prioriser certains paramètres, tout en maîtrisant de nouvelles techniques dans chacun des projets. Accepter de ne pas pouvoir tout explorer, c’est toujours ce qu’il y a de plus compliqué dans tous les projets de recherche. »

Quelles étapes ou quelles études restent nécessaires avant d’envisager une éventuelle application chez les patients ?

BK : « Le chemin est encore long !! Les résultats obtenus sont très encourageants et ont posé les bases. C’est une sorte de preuve de concept mais pour une application chez les patients c’est un tout autre projet. Quelle modalité d’imagerie pour quelle approche thérapeutique : imagerie nucléaire pour radiothérapie interne vectorisée ? imagerie de fluorescence pour chirurgie guidée par fluorescence ? »  

Un prolongement à ce travail est-il envisagé dans l’équipe de Patrick Chames (Anticorps thérapeutiques et immunociblage) ?

BK : « Non, pas directement dans l’équipe. En revanche, ces travaux ont servi de base à la création, il y a maintenant trois ans, d’une start-up, Radiomune Pharma, dont l’objectif est de développer des traitements radiopharmaceutiques ciblés contre le cancer à partir d’anticorps à domaine unique. Sinon l’équipe ATI poursuit ses projets sur les cellules CAR-T et les engageurs de cellules T dérivés d’anticorps à domaine unique. »

Alors que la retraite approche, quel regard portes-tu sur ton parcours de chercheuse ?

BK : « Scientifiquement mon parcours a évolué d’une recherche fondamentale en biochimie des protéines à l’ingénierie des anticorps, l’immuno-oncologie et des projets plus translationnels. Cette évolution je l’ai choisie car j’ai eu envie de me pencher sur des questions plus concrètes avec des applications potentielles en santé.
Quand je regarde mon parcours, je me dis que j’ai eu de la chance de le faire, en grande partie, dans des conditions qui me semblent aujourd’hui privilégiées. Celles et ceux qui débutent aujourd’hui évoluent dans un contexte différent qui pousse vers plus d’individualisme, avec plus de contraintes financières et administratives. Or la recherche ça prend du temps, c’est ce qu’il faudrait préserver pour les jeunes chercheur(e)s. »

Tu es également impliquée dans la cellule PEP (Parité et Égalité Professionnelle). Quel message aimerais-tu transmettre aux jeunes chercheuses qui débutent leur carrière ?

BK : « J’ai fait partie de ces chercheuses qui attendaient de cocher toutes les cases pour se lancer, une forme d’exigence envers soi-même peut-être. Aujourd’hui je sais qu’on n’est jamais totalement prête. Alors aux jeunes chercheuses qui débutent j’aimerais dire : faites-vous confiance, la place de chacune est légitime ; la recherche a besoin de votre regard, de vos idées, de votre façon de penser. Le chemin ne sera pas toujours facile mais il en vaut la peine. C’est un métier passionnant.
Et puis maintenant, la cellule PEP peut vous accompagner et il ne faut pas hésiter à y avoir recours, y participer contribuera aussi à faire évoluer nos codes de fonctionnement. »