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SLX4 est une protéine « d’échafaudage » (scaffold protein) jouant un rôle essentiel dans les mécanismes de protection du génome, allant de la recombinaison homologue et de la réparation des pontages interbrins de l’ADN (ICL, interstrand cross-links) aux mécanismes permettant de faire face aux difficultés rencontrées lors de la réplication de l’ADN. De nombreuses fonctions de la protéine humaine SLX4 reposent sur sa capacité à interagir avec les endonucléases spécifiques de structure XPF-ERCC1, MUS81-EME1 et SLX1, et à en réguler l’activité.
L’interaction avec MUS81 dépend du domaine SAP conservé de SLX4. Comme ce même domaine, chez les orthologues de Slx4 chez la levure, n’interagit pas avec Mus81, nous avons cherché à déterminer si le domaine SAP de la protéine humaine SLX4 avait conservé certaines fonctions ancestrales indépendantes de MUS81.
Nous montrons que le domaine SAP de SLX4 humaine se lie à l’ADN avec une préférence pour les structures branchées, telles que les jonctions de Holliday. Nous avons également découvert que la phosphorylation du domaine SAP de SLX4 par CDK1, qui favorise l’interaction avec MUS81, inhibe sa capacité à se lier à l’ADN.
Nous avons identifié des mutants de séparation de fonction qui altèrent soit la liaison à l’ADN, soit la liaison à MUS81. L’interaction avec MUS81 est nécessaire en réponse aux agents induisant des pontages interbrins, au méthanesulfonate de méthyle (MMS), ainsi qu’à l’inhibition de TOP1 et de PARP. En revanche, la liaison à l’ADN est requise en réponse aux agents induisant des pontages interbrins et au MMS, mais n’est pas nécessaire après l’inhibition de TOP1 ou de PARP.
Nos travaux indiquent que la phosphorylation par CDK1 agit comme un commutateur régulateur entre la liaison à l’ADN et les fonctions de SLX4 dépendantes de MUS81, permettant d’adapter la réponse cellulaire à des lésions spécifiques de l’ADN ou à certaines structures secondaires de l’ADN.
La phosphorylation de SLX4 par CDK1 oriente le domaine SAP de SLX4 de la liaison à l’ADN vers l’interaction avec MUS81.
