La ferroptose, une forme de mort cellulaire dépendante du fer, suscite un intérêt croissant en recherche contre le cancer. Mieux comprendre les mécanismes qui rendent les cellules tumorales sensibles, ou au contraire résistantes, à ce processus pourrait ouvrir la voie à de nouvelles approches thérapeutiques, notamment dans le cancer du poumon.

Dans une étude publiée dans la revue Molecular Cell (CRL2^FEM1B uses heme to recruit BACH1 for degradation and regulate ferroptosis in lung cancer.), l’équipe de Luca Lignitto, responsable de l’équipe Hème, Ubiquitine et Cancer du Poumon au CRCM, met en lumière un mécanisme moléculaire inédit reliant le métabolisme de l’hème à la régulation de la ferroptose. Cette découverte révèle comment une petite molécule naturellement présente dans les cellules peut agir comme une véritable « colle moléculaire » pour contrôler le destin des cellules cancéreuses.

Nous avons rencontré Luca pour revenir sur les principales découvertes de ces travaux, leur portée pour la recherche sur le cancer du poumon et les perspectives qu’ils ouvrent pour le développement de futures stratégies thérapeutiques.

Peux-tu- résumer cette étude en quelques phrases pour un public non spécialisé ?

Luca Lignitto : « Les cellules utilisent des mécanismes de détection sophistiqués pour surveiller leur environnement interne et réagir aux changements des conditions métaboliques et de stress. Dans cette étude, nous avons découvert comment une molécule appelée hème agit comme un signal qui contrôle la sensibilité d’une cellule cancéreuse à une forme de mort cellulaire dépendante du fer appelée ferroptose. Nous avons constaté que l’hème permet à l’ubiquitine ligase E3 FEM1B de reconnaître et de dégrader un facteur de transcription appelé BACH1, qui normalement protège les cellules cancéreuses de la ferroptose. Ce mécanisme contribue à déterminer si les cellules cancéreuses du poumon résistent ou succombent à la mort cellulaire induite par les dommages oxydatifs. »

Quelle est la principale découverte de ces travaux, et en quoi est-elle importante pour la recherche sur le cancer du poumon ?

LL : « Notre principale découverte est que l’hème contrôle directement la stabilité de BACH1 par l’intermédiaire de l’ubiquitine ligase E3 FEM1B. Sur le plan mécanistique, l’hème favorise l’interaction entre FEM1B et BACH1 à la manière d’une « colle moléculaire », entraînant l’ubiquitination et la dégradation de BACH1. Cela révèle un lien direct entre la détection de l’hème, la dégradation ciblée des protéines et la sensibilité à la ferroptose. D’un point de vue translationnel, cette découverte est particulièrement pertinente car, bien que BACH1 favorise la progression et les métastases du cancer du poumon, nos données montrent qu’il rend également les cellules cancéreuses pulmonaires vulnérables à la ferroptose, ce qui ouvre une perspective thérapeutique potentielle. Plus largement, nos travaux identifient un nouveau mécanisme par lequel les signaux métaboliques peuvent réguler le destin des cellules tumorales. »

La ferroptose suscite un intérêt considérable en tant que stratégie anticancéreuse potentielle. En quoi ces travaux font-ils progresser les efforts visant à exploiter la ferroptose à des fins thérapeutiques ?

LL : « Les thérapies fondées sur la ferroptose nécessiteront probablement non seulement des agents capables de déclencher la ferroptose, mais aussi des stratégies permettant d’identifier ou de créer des états tumoraux sensibles à la ferroptose. Nos travaux contribuent à cet effort en mettant au jour un mécanisme qui contrôle la sensibilité à la ferroptose par le biais d’une dégradation régulée de BACH1. En modulant l’axe FEM1B-hème-BACH1, il pourrait être possible d’influencer l’efficacité avec laquelle les cellules tumorales répondent aux thérapies induisant la ferroptose. Plus largement, ces résultats fournissent un cadre mécanistique pour exploiter les vulnérabilités liées à la ferroptose dans le cancer du poumon et potentiellement dans d’autres types de tumeurs. »

Quelle a été l’importance des approches structurelles, biochimiques et génomiques dans la compréhension de cette voie ?

LL : « Ces approches ont été indispensables ! Nous sommes partis d’une question biologique, mais pour y répondre, il fallait comprendre la voie à plusieurs échelles différentes. La biologie structurale nous a permis de visualiser comment l’hème favorise l’interaction entre FEM1B et BACH1. Les approches biochimiques et cellulaires ont permis d’établir les conséquences fonctionnelles de cette interaction, tandis que les analyses génomiques ont révélé comment la dégradation de BACH1 modifie les programmes transcriptionnels liés à la ferroptose et à la biologie tumorale. Le puzzle n’a pu s’assembler que parce que nous avons su intégrer ces différentes perspectives en un mécanisme cohérent ! »

Quels ont été les principaux défis techniques ou conceptuels rencontrés au cours du projet ?

LL : « Le plus grand défi a été de comprendre comment l’hème contrôlait réellement la dégradation de BACH1. Nous savions que l’hème jouait un rôle important, mais pendant longtemps, nous n’avons pas compris le mécanisme sous-jacent. L’idée qu’un petit métabolite puisse favoriser directement l’interaction entre une ligase E3 de l’ubiquitine et son substrat n’était pas quelque chose à quoi nous nous attendions au départ. Pour le démontrer, il a fallu des années de travail et l’intégration de données structurelles, biochimiques et cellulaires. Rétrospectivement, une grande partie du projet a tourné autour de la résolution de cette seule question, et bon nombre des découvertes clés n’ont émergé qu’après que nous ayons enfin compris comment l’hème coordonne l’assemblage du complexe FEM1B-BACH1. »

Quelles études supplémentaires sont nécessaires avant que ces résultats puissent éventuellement déboucher sur des applications cliniques ?

LL : « Bien que notre étude mette en lumière un nouveau mécanisme régulant la sensibilité à la ferroptose, la transposition de ces résultats en applications thérapeutiques nécessitera plusieurs étapes supplémentaires. Tout d’abord, nous devons déterminer dans quelle mesure la voie FEM1B–hème–BACH1 contribue à la biologie tumorale dans différents contextes cancéreux et dans des modèles dérivés de patients. Deuxièmement, il sera important de déterminer si les composants de cette voie peuvent servir de biomarqueurs de la sensibilité à la ferroptose et de la réponse au traitement. Enfin, le mécanisme moléculaire que nous avons mis au jour soulève la possibilité intrigante de moduler pharmacologiquement la stabilité de BACH1 par des stratégies de dégradation protéique ciblée. L’exploration de ces possibilités constituera un axe important des futures études précliniques. »

Ce mécanisme pourrait-il s’appliquer au-delà du cancer du poumon, à d’autres types de cancer qui dépendent fortement du métabolisme du fer ?

LL : « Tout à fait. Nous pensons que la pertinence de ce mécanisme s’étend bien au-delà du cancer du poumon. BACH1 s’est révélé être un régulateur important de la progression tumorale dans plusieurs types de cancer, tandis que les altérations du métabolisme du fer et de l’hème sont caractéristiques de nombreuses tumeurs agressives. Les cancers tels que ceux du pancréas, du sein et du foie sont des candidats particulièrement intéressants, car ils présentent souvent des caractéristiques métaboliques qui pourraient les rendre sensibles à la régulation par l’axe FEM1B–hème–BACH1. Bien que cela reste à vérifier formellement, la large conservation de cette voie suggère qu’elle pourrait représenter un mécanisme plus général reliant l’état métabolique à la sensibilité à la ferroptose dans de nombreux cancers. »

Existe-t-il une analogie simple permettant d’expliquer comment l’hème agit comme un commutateur moléculaire régulant la sensibilité de la cellule à la ferroptose ?

LL : « Une analogie utile nous vient du domaine de la dégradation ciblée des protéines. L’hème se comporte en quelque sorte comme une colle moléculaire naturelle : il aide FEM1B et BACH1 à se lier l’un à l’autre, permettant ainsi à FEM1B de marquer BACH1 pour qu’il soit détruit. En régulant les niveaux de BACH1, l’hème influence la sensibilité des cellules cancéreuses à la ferroptose. Ce qui rend cela particulièrement intéressant, c’est que l’hème a traditionnellement été considéré comme un cofacteur métabolique, alors que nos travaux révèlent un rôle inattendu en tant que régulateur direct de la dégradation des protéines. »

À l’avenir, quelles sont les prochaines questions de recherche que votre équipe souhaite aborder ?

LL : « L’un de nos prochains objectifs est d’obtenir une structure à haute résolution du complexe hème-FEM1B-BACH1. Bien que notre étude ait établi le mécanisme sur le plan fonctionnel, nous ne disposons pas encore d’une vision complète de la manière dont l’hème coordonne l’interaction entre FEM1B et BACH1 au niveau structurel. Nous souhaitons donc poursuivre les études par cryo-microscopie électronique de ce complexe. Ces travaux pourraient apporter des connaissances fondamentales sur ce mode inhabituel de reconnaissance du substrat et aider à orienter les efforts futurs visant à manipuler cette voie à des fins thérapeutiques. »

Et pour finir, y a-t-il une anecdote mémorable ou amusante liée au projet que tu pourrais nous raconter ?

LL : « Un moment mémorable et amusant de ce projet concerne Bashir, doctorant de notre équipe et auteur principal de l’étude. Il essayait de charger des échantillons de protéines dans un gel d’acrylamide, mais chaque fois qu’il les pipettait dans les puits, ils flottaient tout simplement… Après plusieurs tentatives, de plus en plus perplexe face à ce phénomène apparemment impossible, et après avoir émis des hypothèses improbables – peut-être un effet lié à une colle moléculaire ! -, il a finalement découvert le problème : il chargeait les échantillons dans un tampon de migration 10×… »