Olivier Castellanet et Jean Monatte, qui ont soutenu leur thèse en 2024 et 2025 respectivement, sont les co-auteurs d’une étude publiée dans Molecular Cancer (Multi-omics profiling uncovers immune-molecular clusters with distinct chemo-immunotherapeutic vulnerabilities in a mouse model of triple-negative breast cancer.), consacrée au cancer du sein triple négatif. Un reporter du CRCM est allé à leur rencontre dans la station de ski de Chabanon.

« Le TNBC n’est pas un bloc homogène »

Le cancer du sein triple négatif (TNBC) représente environ 15 % des cancers du sein. Il se caractérise par l’absence de trois cibles thérapeutiques majeures (récepteurs hormonaux et HER2), ce qui limite les options de thérapies ciblées.

« On parle souvent du TNBC comme d’un seul sous-type. En réalité, c’est une catégorie très hétérogène », explique Olivier.

Certaines tumeurs sont riches en cellules immunitaires, d’autres non. Certaines répondent à l’immunothérapie, d’autres résistent. D’où leur hypothèse : peut-on identifier des groupes cohérents de tumeurs, partageant des signatures immuno-moléculaires communes, des “clusters”, avec des sensibilités aux traitements spécifiques ?

« Une tumeur… c’est un peu comme une assemblée nationale ! », s’enthousiasme Jean

La biologie multi-omique : le prisme moléculaire

Pour répondre à cette question, l’équipe a utilisé une approche dite multi-omique : analyse des gènes, de l’ensemble des protéines, des cellules immunitaires, associés à la réponse aux traitements…

« L’idée est simple : ne pas regarder la tumeur sous un seul angle, mais croiser plusieurs couches d’informations », précise Jean.

Grâce à un modèle murin de TNBC, ils ont identifié plusieurs clusters, chacun présentant une organisation particulière du système immunitaire et une sensibilité différente aux combinaisons chimiothérapie–immunothérapie.

« L’attrait de notre étude tient aussi à ce que ces différentes couches d’informations sont obtenues sur les mêmes tumeurs, ce qui renforcer la pertinence du croisement de nos données générés ! » se félicite Olivier

Le rôle clé du modèle murin MMTV-R26Met

Un élément central du projet réside dans l’utilisation d’un modèle murin spécifique : le modèle MMTV-R26Met.

Olivier nous explique :

« Ce modèle permet de mimer un cancer du sein triple négatif induit par la surexpression de MET dans la glande mammaire. »

Concrètement, ce modèle présente plusieurs atouts : Il développe spontanément des tumeurs mammaires. Il reproduit une forte hétérogénéité tumorale. Il conserve un système immunitaire fonctionnel, ce qui est essentiel pour étudier les réponses à l’immunothérapie.

Olivier complète :

« C’est un modèle particulièrement intéressant parce qu’il reflète la diversité biologique que l’on observe chez les patientes. On ne travaille pas sur une tumeur uniforme, mais sur une population de tumeurs différentes, comme en clinique. »

Pour quand chez les patients ? 

Dans l’article, ces clusters identifiés validés chez la souris se retrouvent chez l’humain. Pourrions-nous mieux stratifier les patients ?

« Plutôt que d’opposer « répondeurs » et « non-répondeurs », notre étude propose une lecture plus structurée du TNBC : des sous-groupes biologiquement cohérents, des microenvironnements immunitaires distincts, des vulnérabilités thérapeutiques différenciées qui permettraient des études cliniques plus ciblées. Pour confirmer cela, il faut maintenant passer à des études cliniques et évaluer la pertinence de ces clusters. Et ce n’est pas une sinécure ! Rappelons que la recherche est un temps long et qu’il faut être prudent avec l’enthousiasme du chercheur et le faux-espoir qu’il génère. » temporise Jean

Questions personnelles

Parce que la science, c’est aussi des parcours humains, le reporter a glissé quelques questions plus personnelles aux co-auteurs.

Si vous deviez vulgariser votre projet en une phrase pour un proche ?

Olivier : « Une tumeur, c’est comme un puzzle : chaque pièce est différente, et pour comprendre l’image finale, il faut les assembler une par une. Imaginez la difficulté de terminer le puzzle sans regarder les pièces. »

Jean : « Comme je l’ai déjà dit, une tumeur… c’est un peu comme une assemblée nationale ! »

Quel a été votre “moment déclic” dans ce projet ?

Jean : « Le maintien de l’environnement immunitaire des tumeurs après greffes successives… car ce résultat a toujours ouvert des conversations fertiles sur les mécanismes de recrutement immuns intrinsèques aux tumeurs »

Olivier : « Pour moi, je dirais peut-être quand on a réalisé à quel point le microenvironnement immunitaire était hétérogène d’une tumeur à l’autre chez les souris. C’est là qu’on a compris qu’on tenait une clé pour modéliser les différents profils de patients en regardant enfin « beyond tumor cells ».
C’était un verrou préclinique majeur qu’il fallait faire sauter pour le TNBC notamment avec l’émergence de l’immunothérapie. »

Combien de cafés pour finir toutes les différentes analyses ?

Olivier (rires) : « Je ne bois pas de café, je n’en ai pas besoin. La stimulation du travail accompli me suffit amplement… (et les neurostimulants). »

Jean (rires) : « Je n’ai pas autant d’ascèse qu’Olivier car il m’arrive de faire des exceptions. Et je voudrais rapidement mentionner le café qui a boosté ces analyses : le café « Samad » (auteur sur l’article)… c’est un magicien ! »

Si votre étude était un film ?

Jean : « Eh bien… je dirais Inception ? En fait, notre article est écrit couche d’analyse après couche d’analyse, comme un rêve dans un rêve. On commence Figure 2 avec l’immunologie, puis on va plus loin avec la protéomique Figure 3, la génomique etc et tout ça s’entrelace… Un peu comme dans le film où chaque niveau de rêve t’amène à une nouvelle découverte, mais tu ne sais jamais trop où ça va te mener. Faut qu’on envoie notre article à Christopher au prochain Festival de Cannes !

Olivier : « Je vais être plus terre-à-terre que Jean : je dirais Shrek ! Pour la célèbre réplique sur les oignons : « Les oignons ont des couches, les ogres ont des couches… ». Nos tumeurs TNBC, c’est pareil. Nous avons épluché chaque couche pour voir ce qui s’y cachait. Aller « beyond tumor cells », c’est ne pas s’arrêter à la peau de l’oignon, mais analyser tout l’écosystème qui gravite autour. C’est complexe, mais chaque « personnage » a son importance pour la fin de l’histoire. »

La suite pour vous ?

Olivier, docteur en biologie spécialisé dans les interactions tumeur–système immunitaire, s’oriente vers un poste de Medical Science Liaison en immunologie chez Sanofi.

« Je veux faire le lien entre la recherche préclinique, le développement thérapeutique et la pratique clinique. »

Jean, pharmacien de formation spécialisé en oncologie, s’apprête à partir aux États-Unis pour un post-doctorat consacré au TNBC en recherche clinique.

« Le prochain défi, c’est la validation chez l’humain et l’intégration dans des essais cliniques. »

Le mot de la fin

Si vous deviez résumer l’impact potentiel de votre travail ?

« L’impact ne se résume pas à des discours. J’espère simplement que nous avons contribué à poser une pierre de plus vers une médecine de précision qui soit enfin une réalité pour les patientes », répond Olivier.

« Ce qui est simple n’est jamais vrai, ce qui ne l’est pas est inutilisable », conclut Jean (rires).