SMARTc: Modélisation des thérapies anticancéreuses pour une réponse adaptative
Anne Rodallec
Enseignante-Chercheuse
Raphaëlle Fanciullino
Enseignante-Chercheuse-Praticienne Hospitalière
Sarah Giacometti
Technicienne
La plate-forme SMARTc, est spécialisée dans l’optimisation de la balance efficacité/toxicité des médicaments anticancéreux en clinique et préclinique grâce à l’optimisation pharmacocinétique. Plusieurs stratégies sont mises en place telles que des études pharmacogénétiques, l'emploie de modèles mathématiques pour la définition des modalités d’administration et/ou de combinaison des thérapies ou encore la synthèse de nanomédicaments permettant un meilleur ciblage et une plus longue résidence dans l’organisme.
La plate-forme SMARTc, localisée sur le Campus Santé Timone (Faculté de Pharmacie et CHU Timone), œuvre à l’optimisation de la balance efficacité/toxicité des médicaments anticancéreux. SMARTc est bâti autour d’un groupe de pharmaciens et de modélisateurs, travaillant avec des chercheurs pharmacologues et cliniciens au sein d’un laboratoire équipé et agrée par les services vétérinaires pour conduire des études expérimentales (in vitro, in vivo) avec une forte spécialisation dans le domaine de la pharmacocinétique des médicaments.
Le SMARTc est en outre adossé au Biogénopôle de l’APHM, une plateforme réalisant le dosage bioanalytique des médicaments anticancéreux (petites molécules, biothérapies, ADCs) et de leurs métabolites dans un environnement certifié ISO15189. Cette expertise couvre l’ensemble des traitements, depuis la chimiothérapie cytotoxique au thérapies ciblées orales en passant par les médicaments biologiques, incluant les produits d’immunothérapie et ce au stade de développement préclinique et clinique.
Cela englobe:
• Développer des algorithmes d’ajustement des doses incluant des biomarqueurs d’intérêt.
• Identifier les covariables génétiques ou phénotypiques impactant sur les relations PK/PD des médicaments.
• Développer de nouveaux protocoles de traitements combinés optimisés par la modélisation PK/PD
• Développer des stratégies métronomiques optimisées par la modélisation PK/PD
• Développer des nanoparticules optimisées par la modélisation PK/PD
• Développer des outils pour optimiser les combinaisons entre immunothérapie et traitements associés.
• Développer des outils pour un meilleur design des essais cliniques, notamment durant les phases précoces.
• Conduire et réaliser l’analyse pharmacocinétique et des études de biodistribution sur petit rongeurs
• Conduire et réaliser l’analyse pharmacocinétique lors des essais de phase I and phase I/II clinical trials dans un environnement Iso15189.
LES PROJETS AUXQUELS CONTRIBUE LA PLATEFORME
RESPONSABLE PROJET
Julien Nicolas
Membres du projet :
Anne RodallecEnseignante-Chercheuse
Patricia Piris
Sophie MarolleauIngénieure
Notre partenaire Julien Nicolas de Paris Saclay a développé une série de polymères permettant l’administration sous-cutanée de chimiothérapies habituellement injectées par voie intraveineuse. Cette formulation a déjà démontré des avantages pharmacocinétiques et pharmacodynamiques certains.
Notre rôle a été double pour ce projet :
- Tester par imagerie fluorescente l’administration sous-cutanée de cette formulation via un dispositif innovant ne présentant pas d’aiguille.
- Définir par modélisation pharmacocinétique/pharmacodynamique le meilleur schéma d’administration (dose, fréquence) de cette nouvelle formulation.
RESPONSABLE PROJET
Fabrice Barlesi
Membres du projet :
Joseph CiccoliniChercheur - Praticien Hospitalier
Sophie MarolleauIngénieure
Mourad HAMIMEDDoctorant
Carla PerezDoctorante
L'essor des inhibiteurs du point de contrôle immunitaire (ICI) a permis d'améliorer considérablement les taux de survie pour le cancer du poumon non à petites cellules (NSCLC) avancé. Cependant, seuls 20 à 30 % des patients traités avec des ICI bénéficient d'un avantage en termes de survie à long terme.
Notre rôle dans ce projet :
- Apporter une expertise bioanalytique avec le suivi thérapeutique pharmacologique des nivolumab, pembrolizumab et atezolizumab.
- Explorer les relations pharmacocinétique/pharmacodynamique (PK/PD) chez les patients atteints de NSCLC.
Nos résultats ont montré que les taux résiduels en pembrolizumab après la première cure étaient un marqueur prédictif indépendant de la réponse au traitement. De plus, la totalité des patients sous atezolizumab étaient fortement surexposés, suggérant qu’il serait possible de désescalader le traitement.
RESPONSABLE PROJET
Gwenaelle Gravis-Mescam
Membres du projet :
Joseph CiccoliniChercheur - Praticien Hospitalier
Mourad HAMIMEDDoctorant
Les inhibiteurs du point de contrôle immunitaire sont actuellement **surdosés** par rapport au maintien nécessaire des concentrations plasmatiques associées à l'engagement de la cible. Il reste à déterminer dans quelle mesure des **intervalles prolongés** entre les administrations garantiraient des niveaux d'exposition adéquats.
Objectifs du projet :
- Démontrer la **non-infériorité** en termes de survie sans progression (SSP) de l'administration d'une dose réduite d'OI par rapport à l'OI standard.
- Évaluer cette approche chez les patients en réponse après 6 mois d'OI standard.
Critère d'évaluation : Survie sans progression (SSP), calculée à partir de la date de randomisation jusqu'à la date de la première progression ou du décès, quelle qu'en soit la cause.
RESPONSABLE PROJET
Camille Lombard
RESPONSABLE PROJET
Raphaëlle Fanciullino
Membres du projet :
Mathilde DacosDoctorante
Joseph CiccoliniChercheur - Praticien Hospitalier
Sarah GiacomettiTechnicienne
Anne RodallecEnseignante-Chercheuse
Les inhibiteurs de points de contrôle immunitaire sont considérés comme des innovations révolutionnaires en oncologie, mais leur efficacité reste limitée à un petit groupe de patients et un nombre restreint de tumeurs.
Plusieurs facteurs expliquent l'échec de l'immunothérapie dans de nombreux contextes :
- Présence d’un désert immunitaire, avec absence de lymphocytes infiltrants dans le micro-environnement tumoral.
- Surexpression des Tregs et des MDSCs, qui régulent négativement la réponse immunitaire.
- Immunogénicité limitée des cellules cancéreuses.
La thérapie combinatoire est désormais envisagée comme l'avenir de l'immunothérapie, car elle vise à transformer des tumeurs froides en tumeurs chaudes. Parmi les approches les plus prometteuses, les nanoparticules présentent des caractéristiques uniques et attrayantes, mais leurs modalités de combinaison doivent encore être étudiées.
Objectifs du projet :
- Évaluer les propriétés immunomodulatrices de nos nanoparticules ANC-1 (immunoliposome encapsulant du docétaxel et marqué avec du trastuzumab anti-Her2) dans des modèles de cancer du sein.
- Déterminer les modalités optimales d’une future combinaison entre ANC-1, anti-VEGF (bevacizumab) et anti-PDL1 (atezolizumab) dans le cancer du sein.
les publications à la une
02/2025
Maroselli P, Fanciullino R, Colle J, Farnault L, Roche P, Venton G, Costello R, Ciccolini J.
11/2024
Protzenko D, Bouchacourt B, Carriat L, Maroselli P, Boéri C, Devillier R, Ciccolini J.
11/2023
Marolleau S, Mogenet A, Boeri C, Hamimed M, Ciccolini J, Greillier L.
11/2023
Donnette M, Hamimed M, Ciccolini J, Sicard G, Correard F, Farnault L, Ouafik L, Venton G, Fanciullino R.
10/2023
Sicard G, Protzenko D, Giacometti S, Barlési F, Ciccolini J, Fanciullino R.
05/2023
Gravis G, Marino P, Olive D, Penault-LLorca F, Delord JP, Simon C, Lamrani-Ghaouti A, Sabatier R, Ciccolini J, Boher JM.
Labels, Financements et Partenaires
Comme d'autres, ils ont fait partie de l'équipe. Merci à tous ceux qui ont contribué à l'excellence et à l'impact du CRCM.
