Immunomonitoring

L'un des principaux défis dans l'évaluation de l'efficacité des immunothérapies est de reproduire la complexité du microenvironnement tumoral. Les cultures cellulaires conventionnelles en 2D ne permettent certainement pas de reproduire l'hétérogénéité du paysage tumoral humain, ni son profil d'expression des marqueurs de surface, ni son métabolisme tumoral. L'utilisation de cultures cellulaires 3D permet d'imiter la structure des tumeurs et leur complexité ex vivo.

Un phénotypage approfondi des tumeurs humaines nous permet de définir la diversité des microenvironnements tumoraux. Pour modéliser ces microenvironnements à l'aide de cultures cellulaires 3D humaines, nous cultivons les cellules immunitaires du patient avec son propre organoïde tumoral ou son explant afin de permettre la reconstitution du microenvironnement immunitaire.

Nous avons récemment acquis un système de culture 3D à microfluidique pour étudier les interactions des tumeurs avec les cellules circulantes autologues en réponse à l'immunothérapie dans des contextes précliniques humains.

IDA53 est un essai clinique de phase II visant à évaluer la tolérance et l’efficacité de l’ibrutinib en combinaison avec le daratumumab dans la leucémie lymphoïde chronique (LLC) de haut risque en rechute ou réfractaire avec dysfonction de p53 (NCT03734198). L’ibrutinib, un inhibiteur de tyrosine kinase de Burton et le daratumumab, anticorps monoclonal dirigé contre CD38 sont deux traitements possédant des effets immunomodulateurs potentiellement synergiques ou antagonistes sur l’immunité antitumorale.

Dans ce contexte, l’étude ancillaire adossée à cet essai a pour objectif de comparer l’impact de cette combinaison sur le contingent immunitaire chez les patients présentant une réponse clinique ou une résistance primaire ou secondaire au traitement. Pour cela, les échantillons sont analysés par cytométrie spectrale pour permettre l’étude multiparamétrique des différentes populations immunitaires.

Cette étude permettra d’explorer les mécanismes de résistance à la combinaison ibrutinib/daratumumab dans la LLC afin d’établir à terme un rationnel pour orienter les association ibrutinib / anticorps monoclonaux dans les prochains essais cliniques.

L'adénocarcinome pancréatique (PDAC) est un problème majeur de santé publique. Son pronostic est sombre, avec une survie à 5 ans estimée à 11 % en France. La chirurgie est le seul traitement curatif à ce jour mais 80% des patients sont diagnostiqués à un stade avancé ce qui contre-indique le traitement chirurgical. Malgré les efforts considérables déployés depuis plusieurs années pour tenter de développer de nouvelles stratégies de prise en charge, les résultats en termes d'amélioration de la survie et d'innovation thérapeutique restent à ce jour très décevants. La détection précoce du PDAC est donc un enjeu majeur qui permettrait d'améliorer le pronostic en le rendant accessible à la chirurgie.

La carcinogenèse précoce du PDAC se caractérise par un remodelage profond du paysage immunitaire ; certaines anomalies de l’immunité précèdent les premières étapes de transformation tumorale.. Ces modifications peuvent être détectées dans le sang périphérique des patients. Nous émettons donc l'hypothèse que la détection de ces modifications peut fournir un substitut fiable du remodelage immunitaire dans les lésions précancéreuses et permettra d'identifier avec précision les patients présentant une transformation maligne précoce afin de nous aider à mieux guider le moment optimal de la prise en charge chirurgicale.

Le cancer de la prostate fait partie des cancers les plus fréquents chez l’homme dans le monde, et reste une pathologie incurable lorsqu’elle est diagnostiquée à un stade métastatique. Ce projet vise à identifier de nouveaux biomarqueurs immuns pronostiques à partir du plasma de patients atteints de cancer de la prostate métastatique en phase hormonosensible.

Nous nous efforçons de caractériser les formes solubles de nos protéines d’intérêt, notamment celles associées aux vésicules extracellulaires, à travers un phénotypage de ces dernières en cytométrie spectrale. Nous cherchons à définir leur impact sur les cellules immunes, in vitro, mais également ex vivo, avec un phénotypage extensif des différentes populations immunitaires à partir des cellules mononuclées circulantes des patients par cytométrie spectrale multiparamétrique. L’analyse de ces données à l’aide d’outils d’intelligence artificielle permettra d’identifier des altérations immunes associées au cancer de la prostate, et aidera au développement de nouvelles stratégies d’immunothérapies dans cette pathologie.