Dialogue métabolique entre le cancer pancréatique et le microbiote intestinal

Offre de stage de Master 2

• Équipe Immunité & Cancer du CRCM
• Superviseur au CRCM : Dr. Alice CARRIER, alice.carrier@inserm.fr
• Co-superviseur au BIP-IMM : Dr. Magali ROGER, mroger@imm.cnrs.fr

Titre du projet 

Dialogue métabolique entre le cancer pancréatique et le microbiote intestinal

Description du projet 

L'adénocarcinome canalaire pancréatique (PDAC) est un cancer mortel, au diagnostic tardif et résistant aux thérapies actuelles, y compris l'immunothérapie (IT). Cette résistance s’explique en partie par la présence d’un microenvironnement tumoral (TME) immunosuppresseur. Un des mécanismes de l’immunosuppression est une reprogrammation métabolique des cellules tumorales, mais aussi des cellules immunitaires du microenvironnement, orientant leur fonction et leur destin. Ce dialogue métabolique concerne aussi les organes à distance comme le tractus digestif et le microbiote qu’il contient, ce qui reste peu étudié en oncologie.

Notre laboratoire a démontré que le métabolisme énergétique contribue à la résistance thérapeutique du PDAC et explore maintenant son rôle dans l’immunosuppression pour améliorer les thérapies. Dans notre projet actuel, nous émettons l'hypothèse que le ciblage du métabolisme atténuera l'immunosuppression et augmentera l’efficacité de l’IT. Nos objectifs sont d'évaluer l'impact de la chimiothérapie et de drogues ciblant le métabolisme énergétique, ainsi que celui de l’activité physique, sur l’immunométabolisme et la réponse à l'IT. Sur la base de résultats préliminaires d’analyse de données transcriptomiques publiques chez les patients, ce projet de recherche sera mené dans un contexte préclinique par une étude intégrative aux niveaux tissulaire, cellulaire et moléculaire. Le projet de stage de Master 2 de 6 mois concernera l’analyse de métabolites microbiens dans le plasma de souris développant un PDAC, en comparaison avec des souris saines. Il utilisera un modèle d’allogreffes syngéniques orthotopiques de tumeurs pancréatiques murines. Les souris seront sacrifiées au point limite éthique (atteint en 20 jours post-implantation) et le pancréas et le sang seront prélevés. Les tumeurs pancréatiques seront pesées puis analysées par cytométrie en flux après dissociation, afin de quantifier les différents types de cellules immunitaires et leur métabolisme. Le plasma sanguin sera analysé par RMN et HPLC pour quantifier les métabolites d’origine microbienne secrétés. Le lien avec le métabolisme bactérien sera établi.

Ce projet inter-disciplinaire combinera les expertises complémentaires du laboratoire d’Alice Carrier en onco-métabo-immunologie dans le cancer du pancréas et du laboratoire de Magali Roger en bactériologie et métabolomique. Il permettra d’évaluer l’importance du microbiote intestinal dans la réponse thérapeutique des tumeurs pancréatiques à des approches multi-modales combinant chimio-thérapie, immuno-thérapie et activité physique adaptée, et à terme de contribuer à l’identification de nouveaux bio marqueurs de prédiction de la réponse thérapeutique et du risque de récidive.