NUPR1, une protéine nucléaire intrinsèquement désordonnée (IDP), qui joue un rôle crucial dans le cancer du pancréas (PDAC) ainsi que dans d'autres types de cancers. NUPR1 joue un rôle crucial dans la régulation de la croissance tumorale, et son inactivation génétique entraîne un arrêt complet du développement tumoral. En raison des caractéristiques structurelles uniques des protéines intrinsèquement désordonnées, le développement d'inhibiteurs spécifiques pour NUPR1 reste un défi majeur.

Notre équipe s'attaque à cette problématique en utilisant des approches innovantes et multidisciplinaires. Grâce à nos recherches, nous avons découvert ZZW-115, un composé anticancéreux puissant testé in vitro et in vivo. L'utilisation de ZZW-115 a permis d'observer une régression tumorale dose-dépendante chez des souris xénogreffées, sans effets secondaires apparents. Nos analyses cellulaires ont révélé que ZZW-115 induit la nécroptose, l'apoptose et la ferroptose, en réponse à une déstabilisation mitochondriale, mettant en lumière son potentiel thérapeutique.

Les résultats les plus récents de nos travaux ont montré que ZZW-115 inhibe la formation des granules de stress dépendants de NUPR1, freinant ainsi la progression des néoplasies intraépithéliales pancréatiques (PanINs) chez des souris porteuses de la mutation oncogénique KrasG12D. Cette inhibition a conduit à la mort cellulaire, à l'activation de la caspase 3, à la fragmentation de l'ADN et à la formation de corps apoptotiques après un traitement de quatre semaines.

Notre équipe continue d'explorer ces mécanismes pour offrir de nouvelles perspectives thérapeutiques dans la lutte contre les cancers dépendants de NUPR1.

La recherche en cours se concentre sur le mécanisme d'action de ZZW-115, les partenaires moléculaires de NUPR1, sa synergie avec les agents endommageant l'ADN et les études précliniques réglementaires. Le composé ZZW-115 a été protégé par un brevet et une start-up (PanCa Therapeutics) pour l’amener vers les essais cliniques a été créé.

Nous avons validé l’efficacité des signatures au cours de plusieurs études rétrospectives, et nos travaux en cours portent sur leur validation clinique dans des cohortes prospectives. L’algorithme Pancreas-View, protégé par un brevet, a donné naissance à une start-up, Predicting Med, créée pour en assurer le développement industriel. Cette initiative vise à intégrer cet outil innovant dans la pratique clinique courante, afin d’améliorer la prise en charge des cancers du pancréas.

En adoptant cette approche multidisciplinaire, notre objectif est de développer des stratégies thérapeutiques innovantes capables de surmonter la résistance tumorale, améliorant ainsi l'efficacité des chimiothérapies et ouvrant de nouvelles perspectives pour la prise en charge du PDAC.

Notre but est de traquer ces altérations associées au cancer du pancréas pour, d'une part, s'en servir de marqueurs de chimio-résistance et, d'autre part, s'en servir comme nouvelles cibles moléculaires de re-sensibilisation. Ainsi, rétablir une MPT normale de certaines de ces cibles a le potentiel de rétablir la sensibilité des cellules cancéreuses pancréatiques aux traitements conventionnels, augmentant ainsi leur efficacité et donc la survie des patients.

Notre projet vise donc à caractériser l’impact moléculaire et clinique de ces glycosyltransférases et des glycanes aberrants qu’elles produisent. L’objectif est de déterminer leur potentiel en tant que glyco-biomarqueurs histologiques prédictifs de la réponse aux traitements. Par ailleurs, nous explorons leurs rôles dans les mécanismes moléculaires impliqués à la fois dans la progression tumorale et dans la modulation de la sensibilité ou de la résistance aux chimiothérapies.