Eloïse Ameye
Étudiant
Martin Storder
Doctorant
Guillaume Charifi
Doctorant
Chloé Terrier
Doctorante
Shaghayegh Mahmoodi
Ingénieure
Sébastien Abel
Ingénieur
Sara Scaramuzzino
Ingénieure
Mary-Ann Steadman
Ingénieure
Marie-Jeanne Basse
Assistante-Ingénieure
Magali Saez Ayala
Ingénieure
Frédéric Courtier
Ingénieur
Thomas Miller
Chercheur
Sylvain Garciaz
Chercheur-Praticien Hospitalier
Stéphane Betzi
Chercheur
Sébastien Combes
Enseignant-Chercheur
Sarah Barelier
Chercheuse
Philippe Roche
Chercheur
Norbert Vey
Chercheur-Praticien Hospitalier
Elsa Garcin
Enseignant-Chercheur
Marie-Laure Mollichella
Ingénieure
Nos objectifs sont d’identifier, de comprendre, de valider et de cibler les voies de signalisation de la cellule tumorale.
La découverte de médicaments est un processus intrinsèquement inefficace, en particulier en oncologie. Le challenge consistant à faire correspondre l’immensité et la complexité du monde chimique à un effet physiologique en étude clinique est malheureusement quotidiennement illustré par des limitations telles que les effets secondaires nocifs et la résistance aux médicaments qui défient les plus puissants agents chimiothérapeutiques disponibles.
Il est donc devenu urgent d’identifier de nouvelles cibles thérapeutiques et de développer des approches permettant de proposer et de caractériser une nouvelle génération de médicaments anticancéreux. La plupart des initiatives de découverte de médicaments par les sociétés pharmaceutiques concernent le développement et/ou l’élargissement de leurs pipelines précliniques et cliniques ciblant principalement :
- Les récepteurs couplés aux protéines G
- Les récepteurs nucléaires
- Les canaux ioniques
- Les sites actifs d’enzymes (par exemple, les kinases)
Bien que cette stratégie soit parfaitement compréhensible pour des raisons historiques et de gestion des risques, les inhibiteurs d’interaction protéine-protéine représentent une alternative et un réservoir puissant et quasi vierge en cancérologie dans lequel nous pouvons puiser de nouvelles sources pour répondre à ce challenge du 21ème siècle.
Nos objectifs sont d’identifier, de comprendre, de valider et de cibler les voies de signalisation de la cellule tumorale impliquant des interfaces d’interaction protéine-protéine dans le but spécifique de faciliter le transfert des cibles thérapeutiques/pharmacologiques identifiées vers des programmes de développement préclinique et clinique en oncologie.
Les projets
RESPONSABLE DU PROJET
Xavier Morelli
RESPONSABLE DU PROJET
Yves Collette
Membres du projet :
Sébastien Combes
Stéphane Betzi
Philippe Roche
Carine Derviaux
Les Bromodomaines (BDs) sont de petits domaines protéiques capables de reconnaître des modifications chimiques de l’ADN responsables de la régulation de l’expression des gènes. La dérégulation de ces protéines, et en particulier des protéines de la famille des BET, est impliquée dans le développement de nombreuses maladies et en particulier de cancers. Cette famille comprend 4 protéines comportant chacune deux bromodomaines appelés BD1 et BD2.
De nombreuses petites molécules ciblant les bromodomaines de l’ensemble de la famille des BET ont été décrites récemment. On les appelle des inhibiteurs Pan-BET, mais leur utilisation dans des études cliniques demeure problématique car elles impactent de nombreuses voies de transcription, ce qui peut conduire à l’émergence de phénomènes de résistance.
L’objectif principal de ce projet de recherche est le développement d’inhibiteurs sélectifs des sous-domaines BD1 ou BD2, utilisables comme sondes chimiques pour l’étude de leurs rôles respectifs, mais également en tant que candidats médicaments potentiels.
Structure based drug design
RESPONSABLE DU PROJET
Thomas Miller
Membres du projet :
Xavier Morelli
Carine Derviaux
Philippe Roche
Stéphane Betzi
Yves Collette
Sébastien Combes
Paul Brémond
Sebastien Abel
Les points de contrôle immunitaires (immune checkpoints) sont une classe d’interactions protéine-protéine (PPI) qui contrôlent la réponse immunitaire et qui représentent des cibles majeures pour contrer l’immunosuppression induite par la tumeur et permettre son élimination.
Notre équipe exploite son expertise dans l’inhibition des PPI afin de développer la prochaine génération d’immunothérapies par petites molécules.
Moduler le microenvironnement immunitaire tumoral par ce biais offre des caractéristiques complémentaires et potentiellement synergétiques avec l’utilisation d’anticorps, de thérapies cellulaires ou encore avec les thérapies conventionnelles (irradiations et chimiothérapies). Ces avantages incluent :
- Une voie d’administration orale potentielle
- Une meilleure pénétration de la tumeur
- Une grande adaptabilité pour une utilisation en thérapies combinées
Notre objectif est de développer de nouvelles immunothérapies par une approche multidisciplinaire initiée à partir de petites molécules complexes ou de petits fragments. Cette approche inclut :
- Un criblage à haut débit combiné à la conception rationnelle de médicaments basée sur des méthodes structurales assistées par des approches chémoinformatiques
- Le développement de modèles in vitro pour évaluer l’action immuno-modulatrice des molécules identifiées et prédire leur effet in vivo
La preuve de concept de cette approche est réalisée sur le point de contrôle SIRPα-CD47 de l’immunité innée, une des cibles d’intérêt de notre équipe. Notre objectif est de développer des inhibiteurs de SIRPα-CD47 présentant :
- Une forte sélectivité pour le microenvironnement immunitaire tumoral
- Une toxicité faible
- Une forte pénétration
- Une activité antitumorale améliorée par rapport aux anticorps bloquant existants
Les actualités de l’équipe
les publications à la une
05/2023
Saez-Ayala M, Hoffer L, Abel S, Ben Yaala K, Sicard B, Andrieu GP, Latiri M, Davison EK, Ciufolini MA, Brémond P, Rebuffet E, Roche P, Derviaux C, Voisset E, Montersino C, Castellano R, Collette Y, Asnafi V, Betzi S, Dubreuil P, Combes S, Morelli X.
07/2018
Hoffer L, Voitovich YV, Raux B, Carrasco K, Muller C, Fedorov AY, Derviaux C, Amouric A, Betzi S, Horvath D, Varnek A, Collette Y, Combes S, Roche P, Morelli X.
07/2024
Hoffer L, Charifi-Hoareau G, Barelier S, Betzi S, Miller T, Morelli X, Roche P.
06/2020
Bosc N, Muller C, Hoffer L, Lagorce D, Bourg S, Derviaux C, Gourdel ME, Rain JC, Miller TW, Villoutreix BO, Miteva MA, Bonnet P, Morelli X, Sperandio O, Roche P.
04/2022
Carrasco K, Montersino C, Derviaux C, Saez-Ayala M, Hoffer L, Restouin A, Castellano R, Casassa J, Roche P, Pasquier E, Combes S, Morelli X, Collette Y, Betzi S.
04/2023
Hoffer L, Garcia M, Leblanc R, Feracci M, Betzi S, Ben Yaala K, Daulat AM, Zimmermann P, Roche P, Barral K, Morelli X.
Labels, Financements et Partenaires
Comme d'autres, ils ont fait partie de l'équipe. Merci à tous ceux qui ont contribué à l'excellence et à l'impact du CRCM.
