AXE 2 : ENGAGEMENT DES CELLULES EFFECTRICES POUR LA THÉRAPIE DU CANCER

CARMA : Adaptation du métabolisme et de l'activation des cellules CAR T pour améliorer l'efficacité thérapeutique :

La thérapie adoptive par cellules T utilisant la technologie des récepteurs d'antigènes chimériques (CAR) s'est révélée prometteuse dans le traitement du cancer, en particulier des hémopathies malignes. Cependant, les défis liés à la persistance et à la fonctionnalité des cellules CAR T limitent leur efficacité contre les tumeurs solides. Des recherches récentes mettent en évidence le métabolisme énergétique, en particulier la forme mitochondriale et la capacité respiratoire, comme facteurs clés de l'efficacité des cellules CAR T et du pronostic des patients.

Le projet CARMA vise à développer une nouvelle méthode d'activation des cellules T pour produire des cellules CAR T avec des profils métaboliques optimisés. En utilisant un système optogénétique avancé, nous pouvons contrôler avec précision la dynamique et l'intensité de la stimulation des cellules T pour façonner des profils métaboliques spécifiques avec une fonction mitochondriale améliorée.

En intégrant l'optogénétique, la biologie cellulaire, le métabolisme et l'onco-immunologie, CARMA cherche à générer des cellules CAR T avec une efficacité améliorée contre les tumeurs solides. En collaboration avec des neuro-oncologues de l'hôpital de la Timone, nous évaluons ces cellules dans des modèles précliniques avancés. Ce projet a le potentiel de faire progresser considérablement l'immunothérapie cellulaire adoptive.

De plus, nous explorons le potentiel des anticorps à domaine unique pour générer des cellules CAR-T multispécifiques.

Modulateurs immunitaires multispécifiques :

L'un de nos principaux intérêts est de concevoir des mobilisateurs et modulateurs de cellules immunitaires multispécifiques efficaces ciblant différentes cellules effectrices telles que les cellules NK, les cellules T ou les macrophages. Leurs mécanismes d'action et leur capacité à contourner les éventuels mécanismes de résistance mis en place par les cellules tumorales pour échapper à leur action sont étudiés à l'aide de modèles cellulaires 2D et 3D in vitro, et leur efficacité thérapeutique in vivo dans des modèles murins repeuplés de cellules immunitaires humaines.

Le mécanisme exact par lequel l'architecture des mobilisateurs cellulaires régule la formation de synapses immunologiques et donc la puissance des mobilisateurs cellulaires, reste largement inexploré. Comprendre les relations structure-fonction entre l'architecture des mobilisateurs cellulaires, la formation et la fonction des synapses immunologiques pourrait accélérer la conception de nouvelles thérapies contre le cancer. Au sein d'un consortium comprenant des biophysiciens spécialisés dans la mesure des forces mécaniques appliquées aux récepteurs immunitaires, dans la conception de structures à motifs contrôlés incluant des bicouches lipidiques ainsi que le pionnier national des techniques d'origami de l'ADN, nous exploitons la puissance des approches d'origami de l'ADN pour concevoir et tester finement une grande variété d'engageurs cellulaires variant en valence, affinité, spécificité, rigidité et taille.