Responsable d'équipe
Arthur Sterin
Chercheur-Praticien Hospitalier
Gilles Audoly
Ingénieur
Hagay Sobol
Chercheur-Praticien Hospitalier
Jean-Hugues Guervilly
Chercheur
Lara Lee
Ingénieure
Laura Braud
Post-doctorante
Lea Girondier
Ingénieur
Roman Marti Diaz
Chercheur
Yosr Hicheri
Chercheuse-Praticienne Hospitalière
Notre équipe regroupe l'expertise de biologistes, de cliniciens et de chimistes pour développer de nouveaux outils et améliorer notre connaissance des mécanismes de réparation de l’ADN, particulièrement dans le contexte du diagnostic et du traitement des pathologies sanguines.
Notre équipe mène des recherches multidisciplinaires visant à décrypter les mécanismes fondamentaux impliqués dans la stabilité du génome et la réponse aux dommages de l’ADN, avec un accent particulier sur leurs implications en oncologie et en hématologie. À travers des approches innovantes combinant biologie moléculaire, biochimie et chimie, nous explorons les processus de réparation de l’ADN, en particulier la voie Fanconi anemia/BRCA et les mécanismes de résistance aux agents chimiothérapeutiques. Nous analysons également le rôle de l’UFMylation, modification post-traductionnelle, dans le maintien de l’intégrité génomique. Par ailleurs, nous étudions les interactions entre le tissu adipeux médullaire et les cellules hématopoïétiques dans des contextes normaux et pathologiques.
Au-delà de ces aspects fondamentaux, notre recherche s’inscrit dans une perspective translationnelle afin de transférer nos découvertes vers des applications cliniques. Grâce à nos collaborations avec des chimistes, cliniciens et bio-informaticiens, nous développons des outils diagnostiques innovants et explorons de nouvelles approches thérapeutiques ciblées. Nos travaux visent ainsi à améliorer la prise en charge des patients atteints de maladies hématologiques et cancéreuses en proposant des stratégies plus efficaces et mieux tolérées. Nous développons, entre autres, des stratégies thérapeutiques à base d’ARN messager pour corriger les dysfonctions hématopoïétiques dans les anémies congénitales.
Les projets
Les pontages interbrins (ICL) de l’ADN sont des lésions particulièrement toxiques qui lient de façon covalente les deux brins d’ADN, bloquant ainsi les processus cellulaires essentiels que sont la réplication et la transcription de l’ADN.
Les ICL affectant particulièrement les cellules en division, de nombreuses drogues induisant des ICL (cisplatine, melphalan, psoralènes) sont utilisées en chimiothérapie. Toutefois, une exposition excessive aux ICL augmente le risque de développer des leucémies secondaires liées au traitement.
D’autre part, un défaut intrinsèque de réparation des ICL caractérise les patients atteints de la maladie de Fanconi, un syndrome génétique rare associant aplasie médullaire et prédisposition aux cancers.
C’est dans ces différents contextes que nous visons à mieux comprendre les mécanismes de réparation des ICL et comment des défauts de réparation conduisent à des pathologies.
Notre stratégie repose sur de nouvelles molécules synthétisées qui permettent de détecter les lésions dans les cellules et de suivre leur réparation. En collaboration avec des chimistes, notre équipe a ainsi développé une version détectable du melphalan, un agent alkylant induisant des ICL.
Nous avons caractérisé cette molécule, le click-melphalan, qui constitue un nouvel outil pour analyser la réparation des ICL, mais aussi pour faciliter le diagnostic de la maladie de Fanconi et d’autres défauts de réparation de l’ADN.
Nos recherches portent sur le développement de différentes applications du click-melphalan et d’autres nouvelles molécules.
Le cancer du sein est la tumeur maligne la plus répandue chez les femmes dans le monde, représentant environ 25 % de tous les nouveaux cas de cancer chez les femmes.
Malgré cette incidence élevée, le taux de mortalité est relativement faible (15 %), principalement en raison du diagnostic précoce et de l’utilisation croissante de la thérapie adjuvante.
La chimiothérapie adjuvante pour le cancer du sein comprend l’incorporation de taxol (paclitaxel et docetaxel) dans les traitements à base d’anthracyclines et d’agents alkylants. Ces stratégies ont considérablement amélioré le taux de survie, mais elles ont également augmenté le nombre de cas de leucémies aiguës myéloïdes (LAM) et de syndromes myélodysplasiques (SMD) liés au traitement.
Le terme leucémie liée au traitement (LAM-T) désigne les cas de leucémie développés après une exposition à des agents cytotoxiques. Dans ce contexte, il est urgent d’élaborer des stratégies plus précises pour améliorer l’efficacité de la chimiothérapie adjuvante tout en réduisant la concentration des médicaments et la fréquence des LAM-T.
Nous caractérisons actuellement le rôle de la protéine FAN1 dans la résistance du cancer du sein à la chimiothérapie.
L’UFMylation est une modification post-traductionnelle par UFM1, une petite protéine appartenant à la famille de l’Ubiquitine. Des modèles murins ont montré son rôle indispensable dans le développement érythroïde et celui du système nerveux.
L’UFMylation est également essentielle pour la survie de modèles cellulaires de leucémie aiguë myéloïde. Bien que ses fonctions majeures soient impliquées dans l’homéostasie du réticulum endoplasmique (RE) et la traduction associée au RE, cette voie joue aussi un rôle clé dans le maintien de la stabilité du génome.
Notre équipe a ainsi montré que l’UFMylation de la protéine de réparation de l’ADN MRE11 est requise pour l’intégrité des télomères et que la perte de la voie UFM1 induit un défaut d’hématopoïèse et un vieillissement prématuré chez le poisson-zèbre.
Nous poursuivons nos recherches pour identifier de nouveaux substrats modifiés par UFM1 et mieux comprendre ses rôles dans la réponse aux dommages de l’ADN et le maintien de la stabilité du génome.
Le vieillissement et l’obésité sont des facteurs de risque pour le développement d’hémopathies malignes telles que la leucémie myéloïde aiguë (LAM). Ces deux facteurs sont associés à des dysfonctions adipocytaires qui conduisent à des pathologies métaboliques et cardiovasculaires.
Au sein de la moelle osseuse, le tissu adipeux médullaire (BMAT), constitué d’adipocytes et de pré-adipocytes, représente 45-60 % du volume total de la moelle et environ 10 % du tissu adipeux total chez l’adulte.
Notre équipe explore les interactions entre BMAT et cellules hématopoïétiques et leucémiques afin d’évaluer le rôle du BMAT dans les altérations hématopoïétiques et la transformation maligne liées à l’âge et à l’obésité.
L’anémie est une pathologie caractérisée par une insuffisance d’érythrocytes touchant un quart de la population mondiale. Alors que la plupart des études se concentrent sur l’anémie ferrique, environ 40 à 50 % des anémies ne sont pas dues à une carence en fer.
Ces anémies peuvent être le principal symptôme de maladies congénitales rares telles que l’anémie Diamond-Blackfan, la β-thalassémie ou l’anémie de Fanconi. Elles constituent un groupe de maladies héréditaires affectant la moelle osseuse et entraînant un dysfonctionnement de la production d’érythrocytes.
Les troubles héréditaires de l’hémoglobine sont classés en deux groupes :
- Les troubles structurels de l’hémoglobine (ex : drépanocytose)
- Les troubles liés à la production de globine (thalassémie)
Les traitements varient en fonction de la gravité de l’anémie : de petites molécules stimulant la production de globules rouges, aux transfusions sanguines, jusqu’aux transplantations de moelle osseuse. Toutefois, ces traitements sont limités en efficacité et peuvent entraîner des effets secondaires graves.
La β-thalassémie est un trouble sanguin héréditaire causé par des anomalies de la synthèse des chaînes β de l’hémoglobine. Cela entraîne une accumulation de cellules progénitrices dans la lignée érythroïde et une érythropoïèse inefficace.
Dans ce contexte, le projet NANEMIAR vise à tester une formulation de nanoparticules lipidiques (LNP) contenant un ARNm-candidat breveté, ciblant la moelle osseuse pour améliorer l’érythropoïèse dysfonctionnelle de la β-thalassémie ainsi que d’autres anémies non ferriques.
Ce projet fournira une preuve de concept sur un modèle murin de β-thalassémie qui pourra, à terme, s’appliquer à d’autres anémies congénitales.
Les actualités de l’équipe
les publications à la une
03/2024
Sanchez-Lopez I, Orantos-Aguilera Y, Pozo-Guisado E, Alvarez-Barrientos A, Lilla S, Zanivan S, Lachaud C, Martin-Romero FJ.
08/2023
Berrada S, Martínez-Balsalobre E, Larcher L, Azzoni V, Vasquez N, Da Costa M, Abel S, Audoly G, Lee L, Montersino C, Castellano R, Combes S, Gelot C, Ceccaldi R, Guervilly JH, Soulier J, Lachaud C.
07/2023
Martínez-Balsalobre E, Guervilly JH, van Asbeck-van der Wijst J, Pérez-Oliva AB, Lachaud C.
09/2021
Lee L, Perez Oliva AB, Martinez-Balsalobre E, Churikov D, Peter J, Rahmouni D, Audoly G, Azzoni V, Audebert S, Camoin L, Mulero V, Cayuela ML, Kulathu Y, Geli V, Lachaud C.
06/2017
Feeney L, Muñoz IM, Lachaud C, Toth R, Appleton PL, Schindler D, Rouse J
02/2016
Lachaud C, Moreno A, Marchesi F, Toth R, Blow JJ, Rouse J.
Labels, Financements et Partenaires
Comme d'autres, ils ont fait partie de l'équipe. Merci à tous ceux qui ont contribué à l'excellence et à l'impact du CRCM.
