Alors que l’intérêt pour les VE a explosé dans les sciences biomédicales (comme source de biomarqueurs et pour des thérapies innovantes), notre connaissance des mécanismes par lesquels les VE sont formés, libérés et capturés par les cellules est encore très limitée. Nos études précédentes ont montré que les syndécanes fonctionnent dans la formation et la capture des VE, notamment en coordination avec les tétraspanines et certaines protéines à domaines PDZ. Nous avons été en mesure d’établir que les sucres et les protéines des syndécanes doivent être clivés pour permettre la biogenèse des VE, tandis que les syndécanes non clivés fonctionnent dans la capture des VE. Ici, nous visons à étudier le rôle du processing des syndécanes dans le trafic de VE, leur signalisation par contact, leur capture et la livraison de leurs cargos.

Le remodelage de la matrice extracellulaire (MEC) est essentiel pour la progression tumorale. Les métalloprotéases matricielles (MMP), sécrétées et transmembranaires, sont les principales protéases contrôlant la dégradation et l’activité des composants de la MEC. Elles participent au remodelage de la MEC, éliminant les barrières et facilitent ainsi la migration et l’invasion cellulaire.

Les MMP ont été identifiées comme des composants des VE. Cependant, les mécanismes moléculaires permettant leur chargement dans les VE ainsi que le rôle des MMP associées aux VE dans l’invasion matricielle sont mal connus. Les MMP transmembranaires ont à l’extrémité C-terminale de leur domaine intracellulaire un motif de liaison aux domaines PDZ. Nous évaluons l’impact des protéines à domaine PDZ, dont la Synténine, sur le chargement des MMP transmembranaires dans les VE et sur la dégradation de la MEC par les VE.

L’autophagie sécrétoire est la sécrétion à partir de compartiments endosomaux créés (en partie) à l’aide de « protéines d’autophagie » ou de composants également utilisés dans l’autophagie « dégradative » classique (conduisant à la destruction des cargos). L’autophagie sécrétoire se produit lorsque les structures autophagiques fusionnent avec la membrane plasmique au lieu du lysosome. Ainsi, l’autophagie sécrétoire comprend la sécrétion de VE, mais ne se limite pas aux VE. Par exemple, certaines cytokines sont sécrétées à partir de compartiments « autophagiques » mais librement, à savoir non enfermées dans les VE. La sécrétion de VE de synténine à partir d’endosomes précoces/tardifs, pour autant que nous le sachions, ne dépend pas de protéines impliquées dans l’autophagie. Ici, nous visons à déterminer si et comment la synténine régule la sécrétion dépendante de l’autophagie.

La leucémie myéloïde aiguë (LMA) a un taux de rechute de 60 % après traitement et son hétérogénéité limite l’efficacité des thérapies ciblées. L’échec thérapeutique est attribué à la persistance des cellules souches leucémiques (LSC), protégées par les cellules stromales de la moelle osseuse (BMSC). Cibler les échanges BMSC/LSC (stroma/tumeur) pourrait améliorer l’efficacité du traitement.

Nos données suggèrent que dans la LAM, l’expression de la synténine est régulée à la hausse dans les cellules tumorales et à la baisse dans les BMSC. Ce projet vise à élucider comment les BMSC à « faible teneur en synténine » et les cellules tumorales « à haute teneur en synténine » influencent la souchitude de la LMA, à évaluer le rôle de la synténine dans le remodelage du microenvironnement et à évaluer le potentiel thérapeutique des inhibiteurs pharmacologiques (développés dans notre laboratoire et ciblant le PDZ2 impliqué dans la liaison aux syndécanes) des fonctions de la synténine. Ce projet établira le rôle de la synténine dans la communication stroma-tumorale et sa pertinence en tant que cible thérapeutique pour prévenir la rechute de la LMA.

En collaboration avec l’équipe du Prof. Eline MENU et de Chenggong TU (doctorant) (HEIM - VUB, Bruxelles), nous abordons également le potentiel thérapeutique de nos inhibiteurs de la synténine dans le traitement du myélome multiple.

Les anticorps-médicament conjugués à des drogues (ADC) sont de nouveaux traitements qui ont considérablement amélioré les soins dans le domaine du cancer. Cependant, des mécanismes de résistance aux ADC apparaissent, limitant leur efficacité. Ce projet explore l’inhibition des protéases comme stratégie pour améliorer l’activité de l’ADC et surmonter les mécanismes de résistance.

Ce travail est réalisé en collaboration avec le Dr Alexandre De Nonneville (Institut Paoli-Calmettes) et bénéficie d’un accès privilégié à une importante cohorte de patientes à différents stades de cancer du sein (essai PerMED - IPC).

Ici, nous visons à clarifier si des approches génétiques et de biologie synthétique, tirant parti des connaissances mécanistiques de la signalisation basée sur les VE révélées par le laboratoire, peuvent aider au développement de thérapies basées sur les VE.

En collaboration avec l’équipe du Prof. Elke DE BRUYNE et de Michiel DE COSTER (doctorant) (HEIM - VUB, Bruxelles), nous abordons le potentiel de nos VE modifiées pour le traitement du myélome multiple. En collaboration avec l’équipe de Patrick CHAMES (CRCM), nous développons des nanobodies pour améliorer la capture des VE par les cellules cibles.